近日， Sarepta Therapeutics更新了该公司已获批AAV基因治疗Elevidys的安全信息。

根据该公司发布的内容，一名患有杜氏肌营养不良症的患者在接受Elevydis治疗后出现急性肝衰竭而不幸离世。

该公司表示，尽管肝毒性问题在Elevidys和Zolgensma这类AAV基因治疗中并不是什么新出现的问题，但这次对于已经在临床中治疗了超过800名患者的Elevydis来说，发生能导致死亡的急性肝衰竭仍然是非常意外的。

而且患者被检测出存在CMV病毒感染，CMV病毒是肝脏嗜性的病毒，也会损伤肝脏，可能成为致死诱因。

虽然公司看起来在尽力为Elevidys开脱，但市场反应仍然非常强烈， Sarepta Therapeutics公司的股价截止当日收盘大跌27.44%，股价跌到了2024年以来的最低点。

出现这一情况并不让人意外，2024年Q4 Elevidys的当季度的收入为3.842亿美元，公司在其Q4财报中将其评价为，“历史上最成功的基因治疗”。但现在随着安全性问题的出现，最成功的基因治疗可能就要塌房了。

CMV检测可能会得到重视

2023年4月，FDA发表了对于AAV基因治疗的临床试验综合分析报告。

其中对138项AAV基因治疗试验的meta分析显示：尽管89%试验报告肝损伤，但致死率仅0.17%（3/1756例），之所以能够得到这一成果需要归因于临床和药物开发阶段的多项改进措施。

例如采用糖皮质激素预防，就可以使严重肝损发生率降低4.3倍。采用Hy's law改良方案，当发现（ALT>3×ULN+胆红素>2×ULN）时，就会触发停药，或者对于药物本身改进，采用新型衣壳来降低肝靶向性。

不过虽然AAV和CMV相关的肝毒性虽均可表现为ALT/AST升高，但两者的病理机制和治疗策略存在本质差异，甚至可以说是完全相反。

由于AAV载体本身无复制能力，在AAV的肝病毒场景下，AAV宿主T细胞会针对AAV感染的肝细胞发动攻击，这时候需要用免疫抑制剂如糖皮质激素抑制T细胞活性。

而CMV为病毒感染，需要利用抗病毒药物如更昔洛韦，抑制病毒复制，而使用糖皮质激素预防方案可能抑制CMV特异性T细胞应答，导致病毒再激活，进而导致多器官功能障碍。

Elevidys此次的死亡案例凸显出了临床管理方面的缺失。

这一案例可能使得未来患者治疗前需要增加病毒检测环节，及预防病毒治疗，让人们更加重视治疗前检测的重要性。

Elevidys是否值得？

作为320万美元的天价药，实际上早先对于Elevidys能否获批就有很多争议。其运动功能评分（NSAA）仅提高2.6分（p=0.08）安慰剂组提高1.9分；两组相差0.65分无统计学意义。

FDA专家会的意见当时也是以8比6的票型险险通过。

毫无疑问，作为一个产品而言，Elevidys的商业化是非常成功的，占据了公司第四季度收入的半壁江山，Sarepta公司的其他外显子跳跃疗法相比之下，显得黯淡失色，毕竟Elevidys能够治疗患者的范围更广。而其他外显子跳跃治疗管线仅能够针对不同突变类型，无法扩大患者群体。

赛诺菲和REGENXBIO甚至为了Elevidys和Sarepta打起了专利战，指控Elevidys侵犯了赛诺菲和REGENXBIO的AAV专利。

但是现在，Elevidys在实践中被贴上了可能导致严重肝毒性的标签，如果经过QALY-adjusted风险评估后发现，Elevidys或许不如Sarepta公司的其他外显子跳跃，可能导致Elevidys的商业价值大幅缩水。

总结

总的来说，这次的Elevidys事件强调了AAV基因治疗中临床管理的重要性，对于Sarepta公司来说也是一记警钟，Elevidys商业化在此次事件后会受到什么样的影响值得一观。