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引言

胰高血糖素样肽 1 （ GLP-1 ）是肠道 L 细胞在食物摄入后迅速释放的一种刺激胰腺胰岛素分泌的激素，后来观察到 GLP-1 也抑制胰腺胰高血糖素分泌和胃排空。这些发现共同推动了一类新的基于 GLP-1 药物的开发，作为 2 型糖尿病（ T2D ）的降糖疗法。随后对大鼠和小鼠的临床前研究表明， GLP-1 还通过影响参与喂养调节的大脑区域来减少食物摄入，从而实现减肥。

第一个人类 GLP-1R 激动剂（ GLP1RA ），利拉鲁肽含有一个 16 碳的脂质侧链，能够与白蛋白非共价结合。这种修饰延长了循环半衰期（ t1/2 ），对 DPP-4 产生了部分耐药性，并延迟了肾脏清除。利拉鲁肽于 2010 年获批用于 2 型糖尿病，每日一次给药。随后每周一次的 T2D 药物，艾塞那肽的缓释形式，于 2012 年获得批准。随后在 2014 年杜拉鲁肽，一种基于免疫球蛋白的 GLP1RA 获得了每周一次的批准。最新的 GLP-1 药物，例如含有连接到 Lys26 的 C18 十八烷二酸部分的 semaglutide 和含有 C20 二十烷二酸脂质部分的 GIPR-GLP1R 共激动剂替西帕肽，也已被批准用于 T2D 和肥胖。

目前针对肥胖和相关并发症的 GLP-1 药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的分子上。正在开发的 GLP-1 药物包括小分子和肽，以及基于抗体的 GLP-1RA 。此外，目前人们集中开发基于 GLP-1 的多重激动剂，包括 GIPR – GLP1R 双激动剂、 GCGR – GLP1R 双激动剂， GCGR – GIPR – GLP1R 三重激动剂，胰淀素受体（ AMLNR ）– GLP1R 共激动药和 GIPR 拮抗剂– GLP1RA 。

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一、已批准的基于GLP-1的疗法

基于 GLP-1 的药物领域已经从最初批准的短效药物，如艾塞那肽每日两次和利司那肽，发展到长效疗法，如利拉鲁肽每日一次和每周一次的疗法，如艾塞纳肽每周一次和杜拉鲁肽。基于 GLP-1 的现代药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，可增强葡萄糖控制和更大的减肥效果，并被批准用于治疗 T2D 和超重伴一种或多种与体重相关的并发症或肥胖。

2005年批准的第一种GLP-1药物艾塞那肽的t1/2非常短，约为2.4h 、需要每天两次给药，才能使 HbA1c 降低 0.6-0.8% ，体重适度减轻1-2%。利司那肽是一种艾塞那肽衍生物，在羧基末端含有氨基酸修饰，以提高稳定性，其循环t1/2为3h，用于T2D患者的血糖控制。艾塞那肽每周一次，以微球包封的艾塞那肽-聚（ d ，l- 丙交酯 -co- 乙交酯）混合物形式皮下注射给药，延长释放对葡萄糖控制的疗效更高，与每天两次相比，体重减轻的效果相当。

利拉鲁肽，一种人GLP-1 类似物，每天给药一次，剂量为1.2毫克或1.8 毫克，于2010年被批准用于T2D，其循环t1/2 为13-15h 通过与白蛋白的非共价结合。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽每周一次可显著降低 HbA1c ，减轻体重，利拉鲁肽治疗受试者的胃肠道不良事件更多。杜拉鲁肽是一种基于免疫球蛋白Fc的分子，含有两种经修饰的GLP-1 肽，其药代动力学特征适合每周给药一次。杜拉鲁肽1.5毫克每周一次不亚于利拉鲁肽1.8毫克每日。

新一代GLP-1药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，是每周给药一次的长效肽，比旧分子更有效地控制血糖和减肥，这可能反映了受体参与度的增强和药代动力学的优化。替西帕肽的优越疗效可能反映了GIPR和GLP1R偏倚的受体信号传导的贡献，有利于cAMP的产生而不是β-抑制蛋白的募集。

所有GLP-1药物引发的主要不良事件是恶心、腹泻、便秘和呕吐，反映了与呕吐反应相关的中枢神经系统GLP-1R+神经元的激活，以及胃排空的减少。与当前GLP-1药物相比，优化的药代动力学和较慢的CMax时间可能会实现更大的疗效和耐受性，这是包括小分子口服GLP-1RA 在内的新型GLP-1药物的重要目标。

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二、新型GLP-1R小分子激动剂

目前批准的GLP-1RA都是通过皮下注射递送的肽，尽管有口服的semaglutide ，但生物利用度仍然很低，并且该片剂必须空腹服用。多种小分子口服GLP-1RA正在开发中，口服GLP-1RA 不需要注射笔的供应，也不需要冷链进行分发。现有数据表明，这些试验性口服GLP-1RA 中表现出适合每日口服一次的药代动力学和药效学特征，最有希望的分子可能在肥胖人群中实现至少15-20%的体重减轻。

ASC30

ASC30 是一种小分子GLP-1RA，由Ascletis Pharma开发，已在肥胖受试者的两个I期28天多次递增剂量（MAD）试验中进行了研究，每周递增2 mg至40 mg的剂量，在最大耐受剂量下，体重比基线减轻4.3%至6.3% 。 Ascletis还打算开发每月一次的ASC30皮下制剂。

AZD5004

ECC5004，现在与阿斯利康共同开发命名为AZD5004，是一种有偏向性的小分子GLP-1RA，有利于cAMP 积累，而不需要β -arrestin募集或受体内化。AZD5004已在单次递增剂量和MAD研究中进行了探索，在T2D患者中，剂量范围为10mg至50mg，每天一次，持续4周。在28天内，每天服用50mg的受试者体重减轻了5.8%。IIB 期SOLSTICE试验正在评估HbA1c为7-10.5%的T2D患者在26周内服用AZD5004的一系列剂量。

CT-996

CT-996最初由Carmot Therapeutics开发，是一种每日一次的口服小分子GLP-1RA，表现出有偏向性的信号传导，罗氏公司目前正在为T2D和肥胖开发这种药物。在一项为期4周的I期试验中，CT-996每日一次，在最终剂量为120μg时，与安慰剂相比，减体重高达6.1%，第二阶段研究计划于2025年进行。

Danuglipron

小分子GLP-1RA danuglipron 是通过药物化学研究获得的，主要侧重于优化cAMP的积累，相对于βArr1的募集，对cAMP 有微妙的偏向。 Danuglipron 在T2D 患者中进行了一系列剂量的研究，从 2.5mg 到 120mg 。在 16 周内，最高剂量的 Danuglipron 降低 HbA1c 比例从 0.47% 至 1.14% ，但由于不良事件，一例药物诱导的肝损伤， Danuglipron 的临床开发于 2025 年 4 月停止。

GSBR-1290

Structure Therapeutics 正在开发 GSBR-1290 （ aleniglipron ），这是一种每日一次的小分子口服 GLP-1RA ，对 cAMP 的激活有偏向，与β -arrestin 的结合最小。在超重和肥胖人群中， GSBR-1290 治疗的受试者平均减轻了 6.2% ，然而有相当一部分受试者因为不良反应减少了 GSBR-1290 的剂量（ 40.5% ）或停药（ 18.9% ）。

KAI-7535

KAI-7535 是 Kailera Therapeutics 开发的一种小分子口服 GLP-1RA ，已在健康志愿者的单次递增剂量和 MAD 人体研究中进行了评估。在 28 天的 MAD 研究中，与基线体重 67.9kg 相比，体重平均减少 4.38kg 。

Orforglipron

LY3502970 （现称 orforglipron ）是一种小分子 GLP-1RA ，最初由中外制药公司发现，作为 GLP-1R 的部分激动剂，偏向于 G 蛋白激活。在 II 期研究中， orforglipron 对 T2D 和肥胖患者的疗效显著， HbA1c 降低高达 1.67% ，最高剂量下减重高达 7.9kg ，目前正在 T2D 和肥胖症的单独 III 期试验中进行研究。

RGT-075

RG-075 是由 Regor Therapeutics Group 开发的一种小分子 GLP-1RA 。在研究超过 12 岁的超重或肥胖患者时，其减重效果高达 5% ，其正在进行 IIB 期试验探索高剂量效果。

TERN-601

TERN-601 是一种小分子 GLP-1RA ，其药代动力学特征适合每日一次给药。在最高测试剂量下，观察到 4.9% 的体重减轻。 TERN-601 的药效活性被认为部分反映了其在肠道黏膜内的长期暴露，可能会触发局部 GLP-1Rs ，从而激活促进饱腹感的肠脑轴，从而促进 24 小时的药物覆盖。

MET-097

MET-097 是一种长效脂质化完全偏向的 GLP-1RA ， t1/2 为 380 h ，可能适合每月服用一次。在 I 期研究中， MET-097 在 125 名健康、非糖尿病、超重或肥胖的成年参与者中进行了评估，  MET-097 1.2mg 每周一次， 36 天体重减轻 7.5% ， 57 天体重减轻 8.1% 。不良事件，主要是胃肠道不良事件，报告为轻度至中度和短暂的，与 GLP-1 类报告的数据一致。其未来的试验计划探索每月一次给药的可行性。

Ecnoglude

Ecnoglude 是一种高亲和力、 cAMP 偏向、 DPP-4 抗性的酰化 GLP-1RA ，表现出 GLP-1R 内化减少， t1/2 为 124-138 h 、 适合每周服用一次。一种口服形式的 ecnoglude ，命名为 XW004 ，正在一项 I 期临床试验中进行评估。结果显示， 1.2 mg 每周一次，持续数周后， HbA1c 从基线 8.67% 降低了 2.39% 。两项 III 期试验正在研究 ecnoglude 作为单一疗法，或作为 T2D 患者二甲双胍的补充。

GZR18

GZR18 （ Bofanglutide ）是一种长效脂质化试验性 GLP-1RA ，正在中国进行评估，用于治疗肥胖和 T2D 。在一项为期 30 周的 IIB 期试验中，评估了超重或肥胖受试者的每周和每两周给药，观察到体重减轻高达 17.29% 和 17.78% ，最大有效剂量为 48 mg 每两周一次， 24 mg 每周一次。一项针对中国超重或肥胖患者的 III 期试验正在评估中。

NPM-115

NPM-115 是一种通过 NanoPortal 皮下植入物递送的长效艾塞那肽制剂，正在进行为期 17 周的试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学特征。

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三、基于GLP-1的多重激动剂

 一些新一代 GLP-1 疗法基于与其他肽受体激动剂的共制剂，如 cagrilintide （一种胰淀素类似物）和索玛鲁肽（ Cagri-Sema ）的组合，或者更常见的是， GLP-1 药物的单分子设计，如替西帕肽，带有一个或多个额外的代谢活性肽表位，以实现多种受体的同时激活和卓越的代谢结果。

Tirzepatide

Tirzepatide 是第一种 GIPR-GLP1R 共激动剂，与 semaglutide 相比，其葡萄糖控制和体重减轻效果更好。值得注意的是，替西帕肽也在单独的试验中与 MC4R 激动剂 bremelanotide 联合评估，用于肥胖人群的减肥（ NCT06565611 ）。

除了 Tirzepatide ，多种 GIPR-GLP1R 药物也在开发中。有些是每周或每月注射一次的，而另一些则是合成 / 配制成小分子或肽，每天口服一次。 GIP 刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，通过持续给药降低食欲导致体重减轻，并通过非减肥机制增强胰岛素敏感性。

VK2735

VK2735是另一种GIPR-GLP1R共激动剂，II期VENTURE试验研究了176名超重或肥胖的成年人，高达88%的 VK2735治疗受试者体重减轻至少10%。VK2735的口服制剂也在开发中，在一项为期28天的MAD研究中，口服制剂产生了高达3.3%体重减轻，57%的受试者报告体重减轻 >5% 。VK2735注射制剂的III期试验计划于2025年进行。

KAI-9531

Kailera Therapeutics正在开发HRS-9531，现更名为KAI-9531。该分子是一种双重GIPR–GLP1R共激动剂，平均t1/2 约为 1周。HRS-9531已在T2D和肥胖患者的单独II期试验中进行了研究，在体重指数22-40的T2D患者中， HbA1c 从8.2%的基线减去高达2.2%，90%的研究受试者的HbA1c降至 <6.5% 。不良事件为轻度至中度，主要是胃肠道不良事件，与GLP-1类别一致。

CT-868

罗氏正在开发有偏向的GIPR-GLP1R激动剂CT-868 ，作为T1D和超重/肥胖患者的每周一次治疗，以及一种相关分子CT-388，用于患有或不患有T2D的肥胖患者。在IB期试验中，CT-388 22mg 在肥胖患者中体重减轻 19% 。

BGM0504

BGM0504是一种双GLP-1R-GIPR C-末端酰化的C18脂肪二酸脂化长效共激动剂，在体外和临床前研究中，与替西帕肽相比，它在两种受体上都表现出更大的效力。在中国健康志愿者中评估了BGM0504的安全性、耐受性和药代动力学特征，剂量15mg 每周一次，在15天减少体重5.4kg 。

Maridebart cafraglutide

有趣的是，GIPR的功能获得和功能丧失方法都能与GLP-1R激动相结合。MariTide（AMG-133或maridebart cafraglutide）是一种双特异性人GIPR阻断抗体，含有两个偶联的GLP-1RA。MariTide在临床前和I期临床试验中表现出了强大的疗效，每月注射三次后，体重减轻了14.6%。

MariTide的II 期试验共研究了592 名肥胖和/或T2D 患者， MariTide 使受试者体重最高减轻了20% ，98%的试验受试者报告体重减轻至少5% ，在超重或肥胖和T2D患者中， MariTide使平均体重减轻了17%，HbA1c 从基线7.9%降低了2.2% 。与 GLP-1类别一致的胃肠道副作用是MariTide 报告的最常见的不良事件。单独阻断GIPR的抗体和小分子拮抗剂或肽，如AT-7687 ，也处于早期临床开发阶段。

Pemvidutide

Pemvidutide 是一种 29 个氨基酸平衡的长效 GCGR-GLP1R 共激动剂，适合每周给药一次。 MOMENTUM 试验探索了 Pemvidutide 的减肥效果， 2.4mg 每周一次，在 48 周达到 13.4% 的体重减轻。超过 30% 的受试者在最高测试剂量下实现了至少 20% 的体重减轻，  MOMENTUM 试验中报告的不良事件与 GLP-1 药物类别一致。 

Mazdutide

Mazdutide 是一种酰化 GCGR-GLP1R 共激动剂，适用于每周给药一次，主要在中国开发用于治疗 T2D 和肥胖。在 T2D 患者的 II 期测试中， 3mg 、 4.5mg 和 6.0mg 的 Mazdutide 与基线相比，体重减轻的百分比分别为 0.9% 、 5.0% 和 5.4% ，而 1.5mg 杜拉鲁肽每周一次的体重减轻百分比为 0.9% ，安慰剂为 1.1% 。马度他肽与杜拉鲁肽治疗患者的安全性基本相似。一项为期 48 周对超重或肥胖人群的 III 期研究中， Mazdutide 每周一次、在最高测试剂量下，体重减轻达到 14.7% ，血压、腰围、胆固醇、甘油三酯和转氨酶水平也相应降低。

Survodutide

Survodutide 是一种 29 个氨基酸的酰化降解抗性 GCGR-GLP1R 共激动剂，适用于每周一次给药，与天然肽相比，其体外对 GCGR 和 GLP1R 的效力低约十倍。在为期 46 周的 II 期研究中，在研究的最高剂量下，产生了 12.1% 的体重减轻。目前， Survodutide 正在进行 III 期试验，以评估患有（ NCT06066528 ）或不患有（ NCT0666515 ） T2D 的人的体重减轻情况。

Retatrutide

Retatrutide 是一种正在开发的 GCGR-GIPR-GLP1R 三激动剂药物，用于治疗肥胖、 T2D 和代谢性肝病。 Retatrutide 对人类 GCGR 和 GLP-1R 的作用较弱，对人类 GIPR 的作用更强。一项 II 期试验对 338 名超重或肥胖的受试者进行了为期 48 周的多剂量评估，结果显示：在 48 周时， 8mg 组的体重减轻了 22.8% ， 12mg 组的重量减轻了 24.2% ，而安慰剂治疗组的体重减少了 -2.1% 。

其他 GCGR-GLP1R 共激动剂

AZD9550 是一种早期 GCGR-GLP1R 共激动剂，正在代谢性肝病患者以及超重和肥胖伴或不伴 T2D 的个体中进行研究（ NCT06151964 ）。 UBT251 是美国联邦实验室发现的一种三重 GCGR-GLP1R-GIPR 多激动剂，目前正与诺和诺德共同开发。 Bioglutide （ NA-931 ）是一种研究性的四重受体肽激动剂，可激活 GCG 、 GIP 、 GLP-1 和 IGF-I 受体，作为每日一次的口服制剂（胶囊）开发用于慢性体重管理，可能实现有意义的体重减轻和脂肪组织质量的优先减轻。

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四、基于GLP-1疗法的新适应症

基于 GLP-1 的治疗始于 2005 年艾塞那肽治疗 T2D 的批准，随后在 2014 年首次批准了这类肥胖药物（利拉鲁肽）。在过去的十年中，基于 GLP-1 的疗法已被批准用于多种新的适应症，将 GLP-1 疗法的临床适应症扩展到血糖和体重控制之外。

心血管疾病

2016 年，在 LEADER 试验中，为使用利拉鲁肽等长效 GLP-1 药物治疗的 T2D 患者建立了心脏保护的第一个明确证据，特别是非致命性心肌梗死、非致命性中风和心血管死亡的减少。在 PIONEER-6 和 SUSTAIN-6 CVOT 中，分别使用口服和注射索玛鲁肽证明了 GLP-1 药物对心血管的保护性作用。

SELECT 试验探索了 semaglutide 在 17604 名有动脉粥样硬化性心血管疾病病史、超重和一种或多种与体重相关的合并症或肥胖且无 T2D 的个体中的心血管保护作用。接受 semaglutide 治疗的受试者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡人数减少了 20% ，全因死亡率减少了 19% 。

肾病

FLOW 试验研究了 semaglutide 在 T2D 和慢性肾病患者中的效果，数据安全监测委员会提前停止了 FLOW 试验，因为接受 semaglutide 治疗的个体主要综合结局降低了 24% 。随机分配到 semaglutide 的试验受试者表现出肾终点和心血管死亡率的降低。根据 FLOW 试验的结果，监管机构现已批准使用 semaglutide 预防 T2D 患者更严重的慢性肾病和心血管死亡，以及慢性肾病的早期证据。

骨关节炎

STEP-9 试验检查了 semaglutide 对 407 名 68 岁以上肥胖和膝骨性关节炎患者的疗效 ， 主要终点是体重和疼痛评分的变化。结果显示， semaglutide 治疗可改善疼痛和身体功能评分，与安慰剂相比，塞马谷肽的体重分别减轻了 13.7% 和 3.2% 。接受 semaglutide 治疗的受试者镇痛剂的使用减少更多。

睡眠呼吸暂停

Tirzepatide 在对 469 名轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者中进行了为期数周的研究。结果显示，接受 Tirzepatide 治疗的患者呼吸暂停低通气指数降低，睡眠障碍和缺氧负担减轻，体重、血压和高敏 CRP122 循环水平降低。根据这两项试验的结果，美国食品和药物管理局（ FDA ）批准了一种新的适应症，即 Tirzepatide 是第一种获批用于治疗肥胖成年人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的药物，可与运动方案和低热量饮食联用。   

其他

GLP-1 药物的一些心血管益处可能部分独立于减肥和改善葡萄糖控制的观察结果，以及多种疾病临床改善的临床前数据和报告，引发了人们对评估 GLP-1 药物在一系列炎症、神经退行性疾病和神经精神疾病中的治疗效用的兴趣。正在进行的注册试验正在测试 GLP-1 药物在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（ MASH ）、外周动脉疾病、帕金森病和阿尔茨海默病患者中的疗效。

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结语

GLP-1 受体激动剂从单一的降糖药物，逐步发展为涵盖代谢、心血管、神经等多领域的“多面手”。随着多重激动剂、口服制剂和新型适应症的开发，其临床应用边界不断拓展。未来， GLP-1 疗法或将成为慢性病管理的核心支柱之一，真正实现“一药多效，惠及众病”的愿景。

参考资料：

1. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 25