5月28日，意大利San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（SR-Tiget）的研究人员在Nature杂志上发表了一项开创性研究，提出了一种创新的体内基因治疗方法。

通过针对出生后早期的一个特定窗口期，科学家们成功地将治疗性（纠正）基因直接递送到循环的造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSC）中，而无需进行化疗或离体操作。这种方法在三种严重遗传性疾病的小鼠模型中得到了验证，为未来在儿科患者中的临床应用奠定了基础。

目前的基因治疗通常依赖于体外（ex vivo）技术，包括收集患者的HSC，在实验室中进行遗传修饰，并在化疗预处理后重新输注回患者体内。虽然有效，但这些程序复杂、具有侵入性且成本高昂。相比之下，SR-Tiget团队开发的最新策略，允许通过简单的静脉输注将治疗载体直接递送到体内（in vivo），无需进行体外细胞操作或预处理化疗。

基因治疗旨在利用“载体”将缺陷基因的健康拷贝引入患者细胞中。在本研究中，研究人员使用了一种源自改造过的、无复制能力的病毒的慢病毒载体（lentiviral vector, LV），该载体专门设计用于安全递送治疗性基因。

研究团队证明，在生命最初几天内施用LV，可实现基因向造血干细胞的长期转移。这是因为存在一个特定的发育窗口期：在此期间，原始的干细胞在血流中循环，同时从胎儿造血器官迁移至骨髓，并在骨髓中定居下来，维持终生的血细胞生成。

研究人员在三种遗传性疾病的小鼠模型中测试了这种方法：

• ADA-SCID（腺苷脱氨酶缺乏型重症联合免疫缺陷症）：一种因缺乏功能性淋巴细胞而导致的严重免疫缺陷症。
• 常染色体隐性遗传性骨硬化症（Autosomal Recessive Osteopetrosis, ARO）：一种由于血液来源的破骨细胞（负责骨重塑）功能受损导致的骨骼疾病。
• 范可尼贫血（Fanconi Anemia）：一种由DNA修复缺陷引起的骨髓衰竭综合征，尤其影响造血干细胞。

在全部三个模型中，体内基因转移均带来了显著的治疗效益，延长了动物的寿命。值得注意的是，在范可尼贫血模型中，经过基因校正的干细胞逐渐重建了血液系统并防止了骨髓衰竭的发生，这反映了在人类基因治疗研究中观察到的、校正细胞相对于缺陷细胞所具有的生存和生长优势。

除了证明了稳定、多谱系的基因转移外，该研究还揭示了使得生命早期阶段对这种干预措施具有独特有利条件的生物学机制。内在的细胞因素和新生儿期造血功能的动态特性，使得无需进行预处理方案（如化疗）或体外细胞选择程序即可实现治疗效果。

此外，该团队还在人类新生儿出生后的最初几个月内检测到了循环的造血干细胞和祖细胞（HSPC），其水平随年龄增长而下降——这与他们在小鼠中观察到的情况相似。这些结果为未来在儿科患者中探索体内基因转移策略提供了支持。

论文作者之一、SR-Tiget研究组负责人Alessio Cantore博士表示：“这项研究提供了概念验证，证明在生命早期一个短暂但可及的时期内，通过慢病毒体内基因递送靶向造血干细胞，作为血液疾病的基因治疗策略是可行的。虽然目前的效率与成熟的体外治疗方法相比仍然有限，但如果能在人类婴儿身上复现，可能足以使某些遗传性疾病（如严重免疫缺陷或范可尼贫血）获益。”

参考资料：

[1]Michela Milani etal. In vivo haemopoietic stem cell gene therapy enabled by postnatal trafficking. Nature（2025）

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09070-3

[2]https://www.unisr.it/en/news/2025/5/nuova-terapia-genica-trattamenti-accessibili-gravi-malattie-genetiche-sangue