2025-06-23 16:57 | 来源:医药观澜
一个17岁少年与疾病的抗争
“有段时间,我的日子糟透了。”17岁的新西兰少年在在一次访谈中坦诚道。作为校篮球队队长,他本该享受青春最灿烂的时光,但命运给了他一个残酷的考验——囊性纤维化。
这种特殊的罕见疾病像无形的枷锁,逐渐侵蚀着他的肺部、胰腺等功能。金黄色葡萄球菌在体液中滋生,胰腺炎发作时,剧痛甚至让他只能蜷缩在床上,只能靠止痛药勉强支撑。“曾有一段时间,我几乎认为自己再也没有机会站在球场上,做那个热爱篮球、充满梦想的自己了。”他回忆道。
2019年,医学的曙光降临——Trikafta(elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor)三联疗法的问世,让这位少年的命运发生了翻天覆地的变化:卧床不起的日子一去不复返,曾被病魔禁锢的他也重新回到了心爱的球场上。
少年的故事见证了医学领域的又一奇迹,从囊性纤维化基因的发现,到CFTR调节剂的研发突破,这是众多基础研究、医药研发者的共同努力最终凝结成的救命的硕果。
全球目前约有10万人正遭受着囊性纤维化的困扰。而该疗法有望治疗全球约九成的囊性纤维化患者,帮助他们降低疾病严重程度,减少粘液造成的各类器官损伤,并显著改善肺部功能。
破解"致命诅咒":囊性纤维化的百年探索
18世纪,在欧洲流传着一个可怕的传说:若刚出生婴儿额头带有特殊咸味,便难逃早夭的命运。这个被称为"咸味诅咒"的现象,实则是人类最早对囊性纤维化的模糊认知。直到1938年,美国病理学家Dorothy Andersen博士才首次科学描述了这种疾病,他发现患者胰管呈现囊状并伴随广泛的纤维化现象。
诊断技术的突破发生在1948年纽约的一个酷暑。Paul di Sant’Agnese医生注意到,中暑患儿中囊性纤维化患者的汗液盐分异常偏高。这一发现不仅解开了"咸味诅咒"之谜,更催生了经过不断改进并沿用至今的汗液检测法,极大改善了诊断体验。
真正的治疗突破始于对疾病机制的深入探索。上世纪80年代,加州大学圣地亚哥分校的Paul Quinton教授发现患者汗腺细胞的氯离子通道存在异常。随后,徐立之教授和Francis Collins教授合作锁定了致病基因——CFTR基因以及引发囊性纤维化最常见的突变F508del。这些关键发现为靶向药物研发指明了方向,最终催生了2019年改变“游戏规则”的Trikafta三联疗法。
为“沉船”上的患者打造“救生艇”
"我感觉自己就像在一艘正在沉没的船上,而其他救生艇都已离开。"一位囊性纤维化患者的这番话,深深刺痛了Fredrick Van Goor博士的心。作为Vertex Pharmaceuticals囊性纤维化研究项目的负责人,他研发囊性纤维化疗法二十多年,并参与了数百次与患者的交谈。而患者的这句话令他记忆犹新,成为他十多年如一日坚持研发突破性疗法,为患者打造全新“救生艇”的精神动力。
21世纪初,囊性纤维化的治疗仍停留在“治标”层面:物理治疗清除粘液、抗生素控制感染。面对CFTR基因突变导致的根本性问题,彼时业界还束手无策。2001年,Vertex公司收购了Aurora Biosciences——该公司与囊性纤维化基金会正在合作寻找可能改善缺陷CFTR基因产生的异常蛋白功能的化合物。
之后,Vertex公司接手继续推进囊性纤维化的研究,Fredrick博士也接受了这个被许多人视为“不可能完成的任务”——通过一种分子来逆转特定突变对蛋白的影响,这在当时还是一个巨大的难题。但他带领团队迎难而上。
他们首先系统分析了CFTR突变的类型:有些阻止蛋白合成,有些妨碍蛋白转运至细胞膜,还有些使膜上的蛋白功能失常。这些突变都会破坏氯离子转运过程,造成盐分吸收异常。最为常见的F508del突变(约90%的患者携带该突变)更是"双重打击"——既阻碍蛋白转运又影响蛋白发挥功能。
面对这种复杂性,研究团队意识到:需要设计研发组合药物,最好能同时解决转运和功能两个问题:一种发挥校正剂作用,引导突变蛋白前往细胞膜,另一种帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。
研究团队采取了“分步突破”的策略。2012年,靶向药物ivacaftor(Kalydeco)获批,用于治疗携带至少一个G551D突变的囊性纤维化患者。它能修复G551D突变导致的通道开放缺陷。虽然G551D突变患者占比不高,但这一突破证明了治疗囊性纤维化不再是幻想。
随后,团队转向更普遍的F508del突变。他们开发了校正剂lumacaftor——它可以作为有效的校正剂引导突变蛋白前往细胞膜,与ivacaftor联用形成Orkambi疗法,既能让CFTR蛋白前往细胞膜,也能稳定打开并发挥跨膜通道的功能,这就很好地解决了F508del突变患者会面临的两大问题。
在后续研究中,Fredrick团队继续优化改进:用tezacaftor替换lumacaftor,并加入第二种校正剂elexacaftor。最终,革命性的三联疗法Trikafta在2019年问世。两种校正剂作用于CFTR蛋白的不同部分,共同产生协同效应。这种组合在改善F508del突变CFTR功能方面非常有效,可以惠及仅携带一个F508del突变的患者。时任Vertex公司首席执行官的Jeffrey Leiden博士在采访中表示,这是一款具有治疗90%囊性纤维化患者潜力的突破性疗法。
从古老的传说到现代靶向治疗,人类对囊性纤维化认知的每一次突破都凝聚着科研人员的智慧与坚持。Trikafta的成功是囊性纤维化治疗的重大突破和里程碑,也映射出全球科学家、医药产业界对攻克疾病的坚定决心。
破局“罕治”困境:创新生态助力罕见病药物研发
囊性纤维化是众多罕见病类型之一,其治疗突破也是罕见病药物研发中令人鼓舞的范例之一。根据世界卫生组织统计,全球约有6000多种罕见病,患者总数超3亿人。然而令人遗憾的现实是,目前仅不到5%的罕见病拥有有效的治疗方法。
新药研发向来充满挑战:平均需要26亿美元投入和十余年时间,且超过90%的候选药物会在临床试验阶段失败。这种"高投入、高风险、低成功率"的困境在罕见病领域尤为突出——患者群体规模有限,使得研发成本更高、周期更长。
破解这一难题,需要全球生物医药生态圈的协同合作和共同努力。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者,药明康德多年来也通过其独特的CRDMO业务模式,持续助力全球合作伙伴加速开发罕见病创新药开发。
面对创新药研发的多种挑战,药明康德一体化、端到端的CRDMO模式有助于为合作伙伴大幅缩短新药研发时间,降低研发成本,让包括罕见病在内的各类疾病药物研发更高效、更易行。
在全球各界的共同努力下,我们期待更多创新疗法问世,让罕见病不再"罕治",为患者带来新希望。
公
参考资料:
[1] A Trikafta Success Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.cfnz.org.nz/news-and-events/latest-news/a-trikafta-success-story/
[2] Life-Changing Cystic Fibrosis Treatment Wins $3-Million Breakthrough Prize. Retrieved April 28, 2025 from https://www.scientificamerican.com/article/life-changing-cystic-fibrosis-treatment-wins-3-million-breakthrough-prize/
[3] Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease. Retrieved April 28, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w
[4] Cystic Fibrosis: Sam's Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/cystic-fibrosis/patient-story-sam
[5] Ratjen, F., Bell, S., Rowe, S. et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers 1, 15010 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.10