8月26日，礼来（Eli Lilly and Company）公布了其在研GLP-1受体激动剂orforglipron的3期临床试验ATTAIN-2的积极顶线结果。该研究针对合并2型糖尿病的肥胖或超重成人患者。在ATTAIN-2研究中，orforglipron的3个剂量组均达到了主要终点和所有关键次要终点，在72周时实现了显著的体重下降、具有临床意义的糖化血红蛋白（A1C）降低，及心血管风险因素的改善。在主要终点方面，每日一次且在不受食物或饮水限制的前提下，orforglipron 36mg组平均体重下降达10.5%（10.4kg），而安慰剂组为2.2%（2.3 kg）（使用有效性估计目标）。新闻稿表示，随着ATTAIN-2研究的完成，礼来已具备向全球监管机构递交orforglipron上市申请所需的全部临床数据。

在ATTAIN-2研究中，orforglipron达到了主要终点，即与安慰剂相比，实现了更显著的体重减轻。使用有效性估计目标，在第72周时，orforglipron最高剂量组平均减重10.4 kg（10.5%）。在一项关键次要终点中，orforglipron 在不同剂量下可使基线 HbA1c（平均 8.1%）降低 1.3% 至 1.8%。在另一项关键次要终点中，75%的患者接受最高剂量的orforglipron后实现A1C值≤6.5%，即达到或低于美国糖尿病协会（ADA）对糖尿病的定义。此外，orforglipron在非高密度脂蛋白胆固醇、收缩压和甘油三酯等关键心血管风险因素上也展现出具有临床意义的获益。在一项预设的探索性分析中，orforglipron 最高剂量组降低高敏C反应蛋白（hsCRP）水平达50.6%。

对于治疗方案估计目标，orforglipron每个剂量组在主要终点和所有关键次要终点上，均实现了具有统计学意义的改善：

• 体重降幅百分比：-5.1%（-5.3 kg；6 mg），-7.0%（-7.2 kg；12 mg），-9.6%（-9.6 kg； 36 mg），-2.5%（-2.7 kg；安慰剂）
• 实现体重降幅＞10%的参与者比例：22.6% （6 mg），31.2%（12 mg），45.6% （36 mg）， 9.0%（安慰剂） 
• 实现体重降幅＞15%的参与者比例：6.8% （6 mg），14.4% （12 mg）, 26.0% （36 mg）, 3.0% （安慰剂） 
• A1C降幅：-1.2%（6 mg），-1.5%（12 mg），-1.7%（36 mg），-0.5%（安慰剂）
• 实现A1C值 <7%的参与者比例：64.6%（6 mg），75.9%（12 mg），75.5%（36 mg），30.5%（安慰剂）
• 实现A1C值 ≤6.5%的参与者比例：52.5%（6 mg），57.6%（12 mg），66.6%（36 mg），15.4%（安慰剂）

礼来集团副总裁兼中国总经理德赫兰女士表示：“今年以来，orforglipron的一系列3期研究捷报频传。ATTAIN系列2项研究的接连成功让我们更加坚信，orforglipron作为一种便捷的每日一次口服治疗药物，将显著提升肥胖治疗的可及性，并在全球范围内重塑肥胖治疗格局。我们非常期待能尽快将这一创新疗法带到中国，帮助更多中国肥胖患者重获健康。”

礼来全球高级副总裁、礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士表示，ATTAIN-2是orforglipron取得成功的第 2项用于体重管理的全球3期研究。它进一步显示了orforglipron在合并糖尿病的超重/肥胖患者中的显著疗效，以及与现有的注射类GLP-1受体激动剂一致的安全性。作为一款口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂，orforglipron服用不受食物和饮水限制，也无需冷链运送保存，为体重管理治疗提供了方便、灵活的口服选择，有望满足患者对多样化治疗方式的需求。中国同步加入了orforglipron的全球研发，期待 orforglipron 能早日在中国获批，为中国患者带来新的治疗选择。

在ATTAIN-2 研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1RA类药物一致。最常见的不良事件是胃肠道反应，通常为轻至中度。接受orforglipron（6 mg、12 mg和36 mg）的参与者最常见的不良事件分别为：恶心（20.1%、31.1%和36.4%） vs. 安慰剂组8.4%，呕吐（12.8%、20.2%和23.1%） vs. 安慰剂组3.8%，腹泻（21.3%、24.8%和27.4%） vs. 安慰剂组15.0%，便秘（17.7%、21.1%和22.4%） vs. 安慰剂组7.8%，以及消化不良（9.1%、15.4%和10.9%） vs. 安慰剂组3.5%。Orforglipron由于不良事件导致的治疗中断率分别为：6.1%（6 mg）、10.6%（12 mg）和10.6%（36 mg），安慰剂组为4.6%。总体治疗中断率在各治疗组间保持平衡，分别为：19.1%（6 mg）、22.3%（12 mg）和20.5%（36 mg），安慰剂组为20.0%。未观察到肝脏安全性信号。

ATTAIN-2研究的详细结果将在此后的医学会议上公布，并将在同行评审期刊上发表。

Orforglipron是一款在研的、每日一次口服的小分子（非肽类）胰高血糖素样肽 – 1受体激动剂（GLP-1 RA）。该药物可在一天中任何时间服用，不受食物和饮水的限制。该药物由中外制药（Chugai Pharmaceutical）发现，并于2018年授权至礼来公司开发。中外制药与礼来共同发表了这一分子的临床前药理学数据。目前，礼来正在进行orforglipron用于治疗2型糖尿病，以及针对肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理的系列3期研究。此外，礼来还在研究orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在可能。

参考资料：

[1] 礼来口服GLP-1RA orforglipron 肥胖合并2型糖尿病的3期临床研究成功.From https://mp.weixin.qq.com/s/bxfdBA8DpLSYlt6HsY9mSg