两个世纪的探索：从“脓血”疑云到解密白血病细胞

19世纪初，医学界仅能通过发热、肝脾肿大及“脓血”样血液等现象，模糊意识到一种特殊血液疾病的存在。1845年，显微镜技术带来关键突破。英国医生约翰·休斯·贝内特（John Hughes Bennett）首次在病例中观察到白细胞异常增多，后提出“白血球增多症（leucocythemia）”概念，并明确这是一种原发性全身性血液疾病。

同年，德国病理学家鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）也报道了类似病理，并在后续研究中确认白细胞异常增殖是疾病核心，于1847年将其正式命名为“白血病”。他还初步尝试将白血病分为脾源性和淋巴性两大类，虽不够精确，却为现代分型奠定基础。

19世纪后续，随着病例不断积累，白血病被确认为独立疾病实体，临床与病理学研究的深入为其本质探索创造了条件。至1870年代，德国医学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）改进了血细胞染色技术，使细胞结构清晰可辨。他成功识别出未成熟的“原始细胞”（即现代医学中的造血干细胞），并根据病程和细胞成熟度，开创性地将白血病划分为急性与慢性两大类：前者以原始细胞大量增殖、病情进展迅速为特征；后者则由相对成熟但功能异常的细胞增殖主导，进展缓慢。这一分类逐步演化为现代白血病四大亚型：AML、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

从脓血现象到细胞本质的揭示，这段认知历程不仅奠定了现代血液学根基，也为后续白血病分子机制研究和靶向药物开发提供了不可或缺的科学前提。

化疗筑基，靶向疗法破局

数十年来，AML的治疗策略经历了从传统化疗到精准靶向治疗的重要演进。在AML化疗历史中，从强化诱导化疗到去甲基化药物，再到脂质体技术的应用，使得不同类型患者群体的治疗指数持续优化。时至目前，传统化疗药物仍是AML治疗的重要支柱。

近年来，靶向药物针对白血病细胞的特定分子组分迅速发展，显著重塑了AML的治疗格局。这类药物通过精准抑制异常信号通路或分子标志，不仅为复发/难治型AML患者提供了新选择，也逐步进入一线治疗，为老年、体弱及无法耐受化疗的脆弱群体带来新的希望。

在众多分子靶点中，FLT3基因突变尤为关键。作为一种受体酪氨酸激酶，FLT3调控造血干细胞的增殖、分化与存活，其突变会促进白血病细胞无限增殖并抑制凋亡，与AML不良预后密切相关，因而成为重要治疗靶点。

FLT3抑制剂的研发始于约翰斯·霍普金斯大学唐纳德·斯莫尔（Donald Small）博士团队。上世纪90年代，该团队克隆出了首个FLT3基因并揭示了其在AML中的致病作用。在缺乏高通量筛选工具的条件下，研究团队通过96孔板手动筛选了4000余种化合物，发现CEP-701（lestaurtinib）为潜在FLT3抑制剂。随后，通过临床前实验和临床研究验证了其可清除外周血及部分骨髓中的白血病细胞。然而，由于疗效短暂及血浆蛋白结合率高等缺陷，其临床应用受限。

基于上述研究，新一代FLT3抑制剂逐步发展。数年后，研究者意外发现多激酶抑制剂Rydapt（midostaurin，米哚妥林）具有强效FLT3抑制活性。该药物最初作为PKC抑制剂开发，在实体瘤模型中展现出抗增殖活性。体外实验表明，米哚妥林可在极低浓度下抑制FLT3-ITD阳性小鼠原B细胞株增殖，并通过诱导凋亡和阻滞细胞周期发挥作用。在动物模型中，其口服治疗显著改善了移植FLT3-ITD骨髓小鼠（模拟AML模型）的生存。由于已有安全性数据支持，米哚妥林迅速进入AML临床试验。

尽管早期单药治疗缓解率有限，但联合化疗方案显著改善了AML患者治疗结局2017年，美国FDA批准米哚妥林联合标准阿糖胞苷+柔红霉素诱导治疗及阿糖胞苷巩固治疗，用于FLT3突变阳性的成人AML患者。

这一成功推动了更多高效、选择性更强的FLT3抑制剂相继问世。其中，Xospata（gilteritinib，吉瑞替尼）于2018年获FDA批准，用于复发/难治性FLT3突变AML；Vanflyta（quizartinib）于2023年也获得FDA批准，可联合化疗用于新确诊FLT3-ITD阳性AML成人患者，并在巩固化疗后可作为维持治疗单药使用。

另辟蹊径，不杀死癌细胞也能抗癌

在AML研究的另一条路径上，一些科学家的目光逐渐转向了癌细胞代谢。2009年，研究意外发现：部分AML患者存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变。IDH是糖代谢和三羧酸循环中的关键酶，并非典型癌基因，这一发现令研究人员一时困惑。

然而，后续的深入研究揭示了机制：突变导致IDH功能逆转，大量产生异常代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG的堆积扰乱表观遗传调控，阻断细胞正常分化，使造血细胞停滞于未成熟状态，从而驱动白血病进展。值得注意的是，IDH突变也存在于胶质瘤等多种肿瘤中，显示其广谱致癌作用，而高2-HG水平与AML不良预后相关。

基于此，研究者提出全新策略：如果能够抑制突变IDH的功能，让分化阻滞解除，使白血病细胞重新分化为成熟血细胞，疾病或许就能被逆转。这一理念不同于“直接杀死癌细胞”的模式，而是采用了“诱导分化”的新思路。

经过多年探索，IDH2抑制剂Idhifa（enasidenib）于2017年率先获得FDA批准，用于治疗IDH2突变的复发/难治性AML。随后，IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib，艾伏尼布）在2018年被FDA批准用于IDH1突变的复发/难治性AML，并于2019年扩展至一线治疗。2022年，FDA进一步批准艾伏尼布联合阿扎胞苷用于高龄（≥75岁）或其他不适合强化治疗的新确诊AML患者，显著拓宽了受益人群。同年，Rezlidhia（olutasidenib）也获FDA批准，为IDH1突变的复发/难治性AML患者提供了更多选择。

与传统化疗直接杀死细胞不同，IDH抑制剂通过“引导分化”而非“毒性杀伤”发挥作用，让癌细胞“改邪归正”，为患者带来与癌共存、甚至逆转疾病的新希望。

多靶点突破，AML治疗下一城

在靶向治疗不断发展的背景下，AML治疗领域迎来多靶点突破，CD33、BCL-2、Hedgehog信号通路及menin等关键靶点相继涌现出创新药物，持续推动治疗模式的演进。

CD33靶向药物方面， Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）于2017年获FDA批准，用于新确诊的CD33阳性AML成人患者，以及2岁及以上的复发/难治性CD33阳性AML儿童和成人患者。

BCL-2抑制剂中，Venclexta（venetoclax，维奈克拉）于2018年获FDA加速批准，与阿扎胞苷/地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合，用于≥75岁或因合并症无法接受强化化疗的AML患者一线治疗。

Hedgehog信号通路抑制剂Daurismo（glasdegib）同样于2018年获FDA批准，可联合低剂量阿糖胞苷用于≥75岁或因合并症不适合强化化疗的新确诊AML成人患者，进一步拓宽了化疗不耐受人群的治疗选择。

Menin抑制剂及DNA去甲基化药物组合也取得重要进展：2024年11月，FDA批准menin抑制剂Revuforj（revumenib）上市，用于治疗成人及≥1岁儿童中携带KMT2A易位的复发/难治性急性白血病患者；2023年，欧盟委员会批准Inaqovi（地西他滨 + cedazuridine），用于新确诊且不适合标准诱导化疗的AML成人患者，目前FDA已受理该药物与维奈克拉联合治疗同类患者的申请。

此外，多款生物制品药物也早已在一些国家和地区获批用于AML辅助治疗，这里不再一一列举。

以一体化CRDMO平台，赋能血液癌症创新疗法开发

过去25年间，靶向疗法、免疫疗法和细胞疗法等创新治疗模式的不断涌现，显著改变了血液肿瘤的治疗格局，使更多患者在延长生存期的同时，也享有更好的生活质量。而这些疗法突破的背后，离不开科学家们对医学前沿的执着探索，以及产业伙伴间高效协同。长期以来，药明康德始终凭借“一体化、端到端”的CRDMO平台，持续赋能合作伙伴在血液癌症新药研发中不断突破，加速创新成果落地，惠及全球患者。

在AML治疗领域，过去25年全球已批准数十款创新疗法，为临床治疗带来重要突破。作为创新的赋能者，药明康德有幸参与并支持了多款疗法的研发与生产，助力合作伙伴将这些创新疗法带给患者。

在25年发展历程中，药明康德始终致力于支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，助力突破性疗法加速研发进程。

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