2025年10月22日，中国科学院上海药物研究所李静雅团队、南发俊团队与吉林大学附属第一医院丁艳华团队，联合在Cell Metabolism杂志（IF=30.9）在线发表题为The enedioic acid analogue 326E alleviates metabolic dysfunction associated steatohepatitis via dual targeting at ACLY and PPARα的研究长文。研究发现ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ACLY）伴随MASH进展与患者肝脏病理评分正相关，拓展了团队自主研发ACLY抑制剂326E【即博骥源核心管线BGT-002】在MASH临床治疗方面的应用。

深入的临床前药理机制研究揭示，BGT-002经肝细胞超长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶 1（ACSVL1）转化成其活性形式BGT-002 -CoA，竞争性结合ACLY的CoA结合口袋，抑制胆固醇和脂肪酸的从头合成，减少肝内脂质累积。团队首次发现BGT-002 -CoA以非经典方式结合PPARα的LBD区域并激活下游靶基因转录，促进线粒体和过氧化物酶体生成与活性，提速肝内脂质分解代谢。相较于单纯PPARα激动剂，“双靶协同”机制通过抑制ACLY有效逆转单纯PPARα激动带来的脂质合成反馈性增加的潜在风险，增效改善MASH的脂质异位累积、炎症浸润和纤维化进展。

为深入推动临床转化，研究团队在非人灵长类MASH模型中开展并验证BGT-002疗效。老年MASH食蟹猴每天一次鼻饲给予BGT-002治疗18周，肝脏脂肪含量平均降低超过65%，肝脏穿刺病理分析证实脂肪变性、炎症和纤维化均得到显著改善，其响应率分别为100%、50%和80%。治疗前后的肝穿样本蛋白质组学提示PPARα靶基因显著上调，进一步验证了BGT-002在体内的双靶协同机制。

一项随机、双盲、安慰剂对照Ib/IIa临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT06491576）结果显示，MASLD患者每天口服一次BGT-002 表现出良好的药代动力学特征（半衰期约85–101小时）和良好的耐受性，28天给药期肝脂肪含量下降>30%的响应率达50%（安慰剂组响应率为25%），并伴随转氨酶和炎症标志物（如γ-GGT和hs-CRP）的改善，提示BGT-002治疗MASH的临床转化潜力。

综上所述，本研究发现候选药物BGT-002作为新型ACLY/PPARα双效调节剂，通过协同抑制脂质合成与促进脂肪酸氧化，在临床前及早期临床研究中展现出良好疗效与安全性，为临床MASH治疗提供了新策略。

图：326E改善MASH的作用机制图

BGT-002

BGT-002是全球首个ACLY/PPARα双效调节剂，用于治疗代谢相关脂肪性肝病（炎）与混合型高血脂症。2022年初BGT-002在中国获批临床，已完成超过400人临床用药研究，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。临床数据显示BGT-002能够同时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）与肝脏脂肪，并展现出降低炎症、改善肝脏纤维化的潜力，有望成为MASLD/MASH治疗领域的有力候选药物，为临床提供新的治疗选择。

关于代谢相关脂肪性肝炎（MASH）

 随着生活方式和饮食结构的改变，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患病率持续上升，已成为肝细胞癌增长最快的诱因，严重威胁人类健康。脂质累积、炎症和纤维化是MASH的三大病理特征，其中脂质累积是基础。一方面，胰岛素抵抗促进肝脏脂质从头合成；另一方面，脂质累积诱导线粒体稳态失衡、脂肪酸氧化受损，导致肝脏脂毒性、炎症和纤维化进展。目前仅有瑞司美替罗和司美格鲁肽两款药物经FDA批准用于MASH治疗，响应率均不足30%，临床需求亟待满足，对MASH新病理机制解析和创新治疗策略开发提出急迫需求。

关于博骥源

 成立于2020年9月，以中国科学院上海药物研究所科学家团队对原始创新“病-靶-药”核心理念的深刻理解和高度认同为基础，从临床需求与病理机制（病）、严谨论证原创药物靶标（靶）、实践高效的临床前与临床研究开发（药），聚焦代谢和炎症性疾病，打造可持续发展的原始创新成果转化和产出平台，致力于真正中国原创的小分子创新药开发。