近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院潘光锦课题组在Nucleic Acids Research发表了题为“METTL3 and METTL14 determine human neural fate specifications”的研究论文。该研究系统阐明了 m6A甲基转移酶复合物 METTL3/METTL14 调控人神经细胞命运特化的关键作用。

METTL3和METTL14组成的经典RNA甲基转移酶复合物催化mRNA和一些非编码RNA的N6腺苷甲基化（m6A），调控RNA代谢过程，从而影响基因表达。以往研究表明，METTL3和METTL14在胚胎发育和多种疾病发生发展中发挥关键作用，但其在人类神经细胞特化过程中的具体功能尚不清楚。

研究人员的最近研究表明，METTL3/METTL14缺失会损害核仁完整性，并导致人胚胎干细胞（hESCs）完全丧失自我更新能力（Nat Comms，2024）。因此，研究人员采用针对METTL3和METTL14的可诱导基因敲除系统，系统性地探究其在人类神经发生过程中的功能。研究证实，METTL3或METTL14的缺失会严重损害人胚胎干细胞向神经祖细胞（NPCs）的分化。此外，可诱导的METTL3或METTL14缺陷型神经祖细胞表现出长期增殖能力缺陷，且无法分化为神经元。这些结果表明，METTL3和METTL14在神经细胞命运的连续特化过程中发挥关键调控作用。

进一步，研究人员探索METTL3和METTL14调控人神经细胞命运特化的分子机制。研究人员发现在人神经干细胞中，METTL3结合神经基因位点和染色质重构复合物相关基因位点，包括BAF复合体（Brg/Brm相关因子）组分，进一步促进这些位点的染色质可及性和基因表达。过表达BAF复合体酶活亚基BRM，能够成功挽救METTL3缺失引起的所有神经源性缺陷（包括神经祖细胞生成受损、长期增殖能力下降及神经元分化失败），由此建立了METTL3/METTL14与染色质重塑之间的直接关联。

本研究系统论证了METTL3和METTL14作为关键表观遗传因子，确保人神经细胞发生过程中神经祖细胞的保真性及其神经元分化潜能的完整性。重要的是，本研究揭示了METTL3/METTL14与染色质重构机制在精准指导人神经细胞命运过程中的重要协同作用，这为了解人类神经细胞发育过程提供了全新视角，并对相关疾病的研究具有重要意义。

潘光锦研究员和单永礼副研究员为论文的共同通讯作者，张燕琪博士、张继天博士、林槐嵩硕士为论文的共同第一作者。该研究工作由中国科学院广州生物医药与健康研究院、中国科学院香港创新研究院再生医学与健康中心等单位合作完成，并得到了国家重点研发计划、中国科学院、国家自然科学基金委、中国科学院青年创新促进会、广东省及广州市科技计划等项目的资助。